Laura Jeanne Reese Witherspoon 1976.  március 22-én született New Orleans-ban, Louisiana-ban.Apja John Witherspoon, altábornagy az amerikai hadsereg tartalákos állományában, később pedig otolaringológus .Anyja, Betty Witherspoon, gyermekgyógyász ápolónő, majd professzorasszony a Vanderbilt Universityn.Reese gyerekkorában modelkedett, és 7 éves korától kezdve televíziós reklámokban szerepelt.Első szerepét a Vadvirágokban kapta meg, ahol Patricia Arquette partnere volt.15 éves volt, amikor a "Holdember" meghallgatására elment egy kisebb szerepért, és a fő szerepet osztották rá.Ahogy teltek az évek, úgy ívelődött fel Witherspoon karrierje is. Sorozatokban és filmekben is egyaránt játszott, ilyen volt pl: 1996-ban a "Rettegés", ahol Alyssa Milano oldalán tűnt fel.
1999-ben a "Kegyetlen Játékok" című filmben láthattuk, Ryan Philippe és Sarah Michelle Gellar oldalán.Azonban az áttörő szerepet a "Doktor Szöszi" hozta meg neki, ahol Elle Woods karakterét formálta meg.A film nagy sikert hozott Reese-nek, a kritikusok egyaránt pozitív kritikákat ítéltek .A média pedig a következő "Meg Ryan"-ként kezelte.A film csak Amerikában 96 millió dollárt hozott.
Witherspoon a következő évben, szerepet kapott a "Bunbury, avagy jó ha szilárd az ember"...-ben, és a "Mindenütt nő"-ben ahol a kritikusok így véleményezték a filmet:" Sablonos, unalmas és kiszámítható romantikus vígjáték.Witerspoon nem a fő vonzereje, hanem az egyetlen vonzereje a filmnek".
2003-ban, elkészült a "Doktor Szöszi 2".A film első nap 39 millió dolláros bevételt hozott, azonban a kritikusok szerint jobb lett volna ha a filmet nem folytatják.Reese 15 millió dollárt vehetett fel a filmért, ami egyenesen Hollywood egyik legtöbbet fizetett sztárjává tette.
2005-ben a "Ha igaz volna..." című filmben Mark Ruffalo mellett játszott.Ebben az évben került a mozikba "A Nyughatatlan" című film, ahol Reese June Carter, Johnny Cash feleségeként jelenik meg.Witherspoon maga énekli a dalokat a filmben, s mivel a dalokat igazi közönség előtt kellett előadnia filmbéli partnerével, Joaquin Phoenix-szel, hat hónapon át vett énekórákat.Mikor megtudta, hogy élőben kell teljesítenie, annyira megrémült, hogy megkérte ügyvédjét, bontsa fel a filmre szóló szerződést.„Ez volt a legnagyobb kihívás a szerepben,” idézte fel egy későbbi interjúban, „Meg kellett tanulnom énekelni: sosem énekeltem professzionális szinten.”Szerepformálása minden esetre éljenzésre talált a kritikusok körében, Roger Ebert szerint alakítása „határtalan energiát” kölcsönzött a filmnek.Witherspoon számtalan kritikusi díjat nyert el világszerte, köztük Golden Globe-ot, a Színészek Szövetsége díját, a Brit Filmakadémia díját, azaz a BAFTA-t és az Oscar-díjat.
Witherspoon első Oscar-díj utáni szerepe a Penelope című modernkori tündérmesében volt, ahol az egyik mellékszereplőt játssza, Christina Ricci malacorrú karakterének legjobb barátját, a szeszélyes Annie-t.A színésznő 2006 novemberében kezdte forgatni a Kiadatás című politikai thrillert. Partnerei között Meryl Streep, Alan Arkin, Peter Sarsgaard és Jake Gyllenhaal is megtalálható.
Witherspoon következő munkája a Universal Pictures egy 1939-es alkotáson alapuló filmje lesz az Oscar-díjas Michael Arndt forgatókönyvéből, majd a Four Christmases című vígjáték következik, melyben Vince Vaughn lesz a partnere; a film egy párról szól, akik karácsonykor meglátogatják mind a négy elvált szüleiket. 2009-re várható az Our Family Troubles címet viselő produkció, amiben Witherspoon első ízben tesz kitérőt a horror műfajába. A filmet Jennifer Simpsonnal közösen készítik a Type A produkciós cég égisze alatt.
Witherspoon régóta támogatója a Save the Children nevű szervezetnek, amely a gyerekeket segíti a tanulmányaikban, egészségügyileg és a sürgősségi esetekben világszerte.Szintén kapcsolatban áll a Children's Defense Fund gyermekeket támogató- és kutatócsoporttal. 2006-ban Witherspoon azon színésznők között volt, akik New Orleans-ba, Louisiana államba utaztak az utóbbi alapítvány szervezésében, hogy felhívják a figyelmet a Katrina hurrikán áldozatainak helyzetére.Witherspoon segítette a város első Freedom Schooljának (alternatív, nyílt oktatási intézmény afrikai-amerikaiak számára) megnyitását; továbbá gyerekekkel találkozott és beszélgetett.Később a színésznő mindezt olyan élménynek nevezte, amit sosem fog elfelejteni.
2007-ben Witherspoon több évre szóló megállapodást írt alá az Avon Productsszal, melynek értelmében ő lesz a cég első Globális Nagykövete, így egyúttal az Avon kozmetikumok szóvivője és az Avon Foundation tiszteletbeli elnökasszonya, mely alapítvány a nők segítésére helyezi a hangsúlyt, kiemelten a mellrák és a családi erőszak ügyében.Witherspoonnak ezen kívül szerepe van a termékfejlesztésben és megjelenik reklámokban is.Az alapítványhoz való csatlakozásának motivációjaként azt mondta, „Nőként és anyaként mélyen érdekel más nők és gyermekek jóléte a világon mindenütt és az évek során mindig is kerestem a lehetőséget, hogy tegyek is ezért valamit.”
Reese a magánéletét sosem verte nagy dobra, legyen az házasság, válás, vagy újabb kapcsolat. 1997-ben ismerte meg Ryan Philippe-t a szülinapi partiján, ahol a 2 fiatal nagyon közel került egymáshoz.1998-ban Ryan eljegyezte Reese-t, és következő év június 5-én házasságot is kötöttek.A házasságból 2 gyerek született, Ava Elizabeth, 1999.szeptember 9-én, és Deacon, 2003. október 23-án.A frigy 7 évig tartott, Reese és Ryan 2006-ban jelentették be hogy elválnak.Reese november 8-án beadta a válókeresetet.A házasságnak valószínüleg Ryan félrelépése miatt lett vége.2007. október 5-e óta már hivatalosan is különváltak.2007-ben, azonban a sors összehozta Jake Gyllenhaal-lal, a "Kiadatás" című filmbeli partnerével.A kapcsolatukat sokáig titkolták, de egy római nyaraláson készült képek teljesen bebizonyították, Witherspoon és Gyllenhaal egy pár.Reese gyermekei imádják Jake-t, Reese pedig csak ezt mondja "Jake a legjobb apa."